Tóm tắt
Các hormone steroid như Testosterone(T) hoặc Estradiol(E2) liên kết với các Protein huyết tương như Albumin và SHBG, điều này hạn chế hoạt động sinh học của chúng trên tế bào đích bằng cách làm giảm tỷ lệ hormone tự do. Androgens làm giảm sản xuất SHBG trong khi Estrogen làm tăng sản xuất SHBG. Do sự bất hoạt mạnh ở gan, Testosterone và Estradiol có ảnh hưởng tương đối nhỏ đến mức nồng độ SHBG trong điều kiện sinh lý bình thường. Tuy vậy ở mức nồng độ Testosterone hoặc Estradiol rất cao sẽ làm ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ SHBG. Trong thời kỳ mang thai, khi nồng độ Estradiol tăng rất cao (gấp 100 lần bình thường) dẫn đến nồng độ SHBG cũng tăng tối đa 5 đến 10 lần. Sự gia tăng cao của SHBG sẽ làm ức chế mạnh mẽ hoạt động sinh học của Testosterone. Với Estradiol, vào cuối thai kỳ, tỷ lệ phần trăm Estradiol tự do giảm một nửa so với khi không mang thai. Với liệu pháp hormone của người chuyển giới nữ ở phác đồ điều trị điển hình (E2 ~200 pg/mL), ảnh hưởng của SHBG lên nồng độ Estradiol có vẻ hạn chế. Estradiol đường uống thường tác động mạnh hơn lên mức SHBG so với Estradiol dùng đường tiêm, bôi.
Sự ràng buộc của Hormone sinh dục với Protein huyết tương
Những hormone steroid, tan trong lipid, được tổng hợp và bài tiết bởi vỏ thượng thận, tuyến sinh dục nam và nữ, thể vàng, rau thai. Những hormone steroid được tổng hợp ở tế bào chất nhờ xúc tác của một loạt enzym. Tất cả hormone steroid đều có nguồn gốc từ Cholesterol và có cấu trúc nhân cơ bản là Cyclopentanophenanthren
Về mặt cấu trúc hóa học, những hormone steroid được chia thành 3 phân nhóm, dựa vào số carbon trong phân tử: C-18 gồm các Estrogens, C-19 gồm các Androgens, C-21 gồm các corticoid chuyển hóa đường, corticoid chuyển hóa muối và các Progestogens. Các hormone steroid không được dự trữ trong những nang bài tiết và không có hormone dự trữ trong tế bào. Hormone steroid có thể khuyếch tán tự do qua màng tế bào và vào máu. Ở trong tuần hoàn máu, phần lớn các steroid kết hợp với protein đặc hiệu của huyết tương, bằng cách này, steroid tồn tại trong tuần hoàn lâu hơn so với dạng steroid tự do (Dạng không kết hợp với protein). Chỉ có hormone tự do là có tác dụng hoạt động sinh học, và chỉ có dạng hoạt động mới có thể kết hợp với thụ thể. Hormone steroid có đáp ứng sinh học lâu hơn so với hormone protein. Nói chung, hormone steroid có nửa đời sống dài do được kết hợp với các protein vận chuyển.
Như đã nói ở trên, hormone sinh dục là những phân tử nhỏ và sự vận chuyển của chúng trong huyết tương cần sự kết hợp với một protein vận chuyển ít nhiều đặc hiệu. Với trường hợp của Androgens và Estrogens, chúng liên kết chủ yếu với các protein huyết tương như Albumin, Globulin gắn hormone sinh dục (Sex Hormone Binding Globulin- SHBG). Sự kết hợp với protein huyết tương ngăn cản hormone sinh dục tương tác với tế bào đích của chúng, ngăn cản chúng gắn và kích hoạt thụ thể trong tế bào đích (Hammond, 2016), điều này xảy ra do các protein huyết tương quá lớn và không hòa tan trong lipid để vượt qua màng tế bào giàu lipid. Do đó, chúng không thể khuyếch tán qua mao mạch nhằm thoát khỏi tuần hoàn máu và đi vào các mô hay trong tế bào. Khi gắn kết với protein huyết tương, hormone sinh dục cũng không thể tiếp cận tế bào đích. Tóm lại, việc liên kết với protein huyết tương hạn chế hoạt động sinh học của các hormone sinh dục (Hammond, 2016).
Về mặt cấu tạo, chỉ có duy nhất một vị trí liên kết hormone sinh dục trên mỗi phân tử SHBG (Moore & Bulbrook, 1988), trong khi với Albumin có tận 6 vị trí liên kết khác nhau (Pardridge, 1988). Androgens và Estrogens có ái lực cao với SHBG (nM), ái lực thấp với Albumin (μM) (Moore & Bulbrook, 1988; Hammond, 2016). Tuy nhiên, nồng độ Albumin lại cao hơn nồng độ SHBG rất nhiều (μM so với nM). Testosterone và Dihydrotestosterone (DHT) có ái lực liên kết rất mạnh với SHBG, ái lực của E2 với SHBG chỉ đạt 33-50% so với Testosterone, chỉ đạt 10-20% so với DHT (Anderson, 1974; Ojasoo & Raynaud, 1978; Pugeat, Dunn, Nisula, 1981).
Hầu như tất cả nồng độ hormone sinh dục trong máu đều liên kết với các protein huyết tương. Ở bất cứ thời điểm nào, hơn 97% nồng độ Testosterone, E2 và Progesterone (P4) luôn gắn với các protein huyết tương. Nồng độ hormone sinh dục không gắn với protein huyết tương được gọi là phần tự do. Đây là phần có sẵn để khuyếch tán vào tế bào đích và có hoạt động sinh học (Hammond, 2016). Nồng độ hormone mà khi chúng ta xét nghiệm máu cho kết quả, chính là nồng độ tổng (bao gồm cả phần hormone tự do và phần bị gắn protein).
Bảng dưới đây đã tính toán tỷ lệ % hormone tự do và bị gắn vào protein, CBG là corticosteroid-binding globulin, chỉ 1 phần rất nhỏ androgens gắn với CBG và estrogen thì hầu như không gắn với CBG.
| Hormone | Nhóm | Albumin (%) | SHBG (%) | CBG (%) | Tự do (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Estradiol | Nữ (Pha nang) | 60.8 | 37.3 | <0.1 | 1.81 |
| Nữ (Pha hoàng thể) | 61.1 | 37.0 | <0.1 | 1.82 | |
| Nữ (Thai kỳ) | 11.7 | 87.8 | <0.1 | 0.49 | |
| Nam | 78.0 | 19.6 | <0.1 | 2.32 | |
| Testosterone | Nữ (Pha nang) | 30.4 | 66.0 | 2.26 | 1.36 |
| Nữ (Pha hoàng thể) | 30.7 | 65.7 | 2.20 | 1.37 | |
| Nữ (Thai kỳ) | 3.60 | 95.4 | 0.82 | 0.23 | |
| Nam | 49.9 | 44.3 | 3.56 | 2.23 | |
| DHT | Nữ (Pha nang) | 21.0 | 78.4 | 0.12 | 0.47 |
| Nữ (Pha hoàng thể) | 21.3 | 78.1 | 0.12 | 0.48 | |
| Nữ (Thai kỳ) | 2.15 | 97.8 | 0.04 | 0.07 | |
| Nam | 39.2 | 59.7 | 0.22 | 0.88 |
Phần trăm nồng độ hormones tự do và tỷ lệ được tính toán từ tổng lượng hormone, Albumin, SHBG, và CBG dựa trên công thức toán học được xây dựng từ các nghiên cứu đã xuất bản. Phần trăm này được tính toán chứ không được xét nghiệm vì phần trăm hormone tự do rất nhỏ (Cỡ khoảng pM), sẽ rất khó để đo được mức nồng độ này bằng các phương pháp xét nghiệm thông thường. Các chỉ số trên nói chung xấp xỉ giá trị thực, nhưng các kết quả được tính toán không phải lúc nào cũng chính xác hoàn toàn (Rosner, 2015; Goldman et al., 2017; Handelsman, 2017; Keevil & Adaway, 2019).
Ảnh hưởng của hormone sinh dục đến sự sản xuất SHBG
Các protein huyết tương như SHBG hoặc Albumin được tổng hợp tại gan và bài tiết vào máu. Ngoài việc liên kết với SHBG, các hormone sinh dục còn tham gia điều biến vào quá trình sản xuất SHBG tại gan, qua đó làm ảnh hưởng đến sự liên kết của chính chúng với các protein huyết tương. Androgen làm giảm sản xuất SHBG trong khi estrogen làm tăng sản xuất SHBG (Anderson, 1974; Moore & Bulbrook, 1988). Trong một nghiên cứu, khi sử dụng Steroids đồng hóa Stanozolol (Một dẫn xuất tổng hợp của DHT) trong vài ngày đã cho thấy sự ức chế giảm mức nồng độ SHBG tận 63% (Krause et al., 2004). Việc sử dụng liên tục liều cao Testosterone và các Steroids đồng hóa khác ức chế giảm mức SHBG đi 90% (Moore & Bulbrook, 1988). Các Progetins như Medroxyprogesterone acetate (MPA); Norethisterone (NET); Levonorgestrel (LNG) đều có các hoạt động off-target (Ngoài mục tiêu) là các hoạt động androgenic yếu do đó cũng làm giảm sản xuất SHBG, việc sử dụng liều cao MPA hoặc Megestrol acetate (MGA) làm giảm mức SHBG đi 50-90% (Heubner et al., 1987; Lundgren et al., 1990; Lundgren & Lønning, 1990).
Trong điều kiện sinh lý bình thường, Testosterone, DHT và E2 có tác động tương đối yếu tại gan. Do đó, chúng gây tác động thấp đến sự tổng hợp SHBG, nồng độ SHBG chỉ thay đổi nhẹ, loanh quanh trong chu kỳ kinh nguyệt ở nữ mặc dù nồng độ E2 có sự dao động đáng kể (Freymann et al., 1977b; Plymate et al., 1985; Schijf et al., 1993; Rothman et al., 2011; Fanelli et al., 2013; Rezaii et al., 2017). Tuy nhiên, khi sử dụng liệu pháp hormone nữ hóa đã cho thấy có sự ảnh hưởng lớn đến tổng hợp SHBG và các protein khác tại gan trong các điều kiện cụ thể như:
- Sử dụng Estradiol đường uống, do khi sử dụng đường uống có hiệu ứng qua gan lần đầu nên sẽ tác động vào quá trình tổng hợp protein tại gan cao hơn so với các đường không uống (Bôi da, tiêm,..)
- Sử dụng Estradiol liều cao, ví dụ như đường tiêm là 1 điển hình.
Bảng dưới đây cho thấy sự thay đổi của mức SHBG khi sử dụng các loại thuốc, đường dùng khác nhau:
| Loại Estrogen | Nồng độ E2 Trung bình | Mức tăng SHBG | Nguồn |
|---|---|---|---|
| Estradiol (E2) đường uống 1 mg/ngày | ~25 pg/mL | 1.6× | Kuhl (1998) |
| E2 đường uống 2 mg/ngày | ~50 pg/mL | 2.2× | Kuhl (1998) |
| E2 đường uống 4 mg/ngày | ~100 pg/mL | 1.9–3.2× | Fåhraeus & Larsson-Cohn (1982); Gibney et al. (2005); Ropponen et al. (2005) |
| Estradiol Valerate (EV) đường uống 6 mg/ngày | ~112.5 pg/mL | 3.0× | Dittrich et al. (2005) |
| Miếng dán E2 50 μg/ngày | ~50 pg/mL | 1.1× | Kuhl (2005) |
| Miếng dán E2 100 μg/ngày | ~100 pg/mL | 1.2× | Shifren et al. (2008) |
| Miếng dán E2 200 μg/ngày | ~200 pg/mL | ~1.5× | Smith et al. (2019) |
| Miếng dán E2 300 μg/ngày | ~300 pg/mL | ~1.7× | Smith et al. (2019) |
| Miếng dán E2 600 μg/ngày | ~600 pg/mL | 2.3× | Bland et al. (2005) |
| Estradiol Undecylate (EU) 100 mg/tháng | ~550 pg/mL | 2.0× | Derra (1981) |
| PEP 320 mg/tháng | ~700 pg/mL | 1.7× | Stege et al. (1988) |
| EV đường tiêm 10 mg/10 ngày | Nhiều (Thường cao) | 3.2× | Mueller et al. (2011) |
| Ethinyl Estradiol (EE) đường uống 10 μg/ngày | Không xác định được | 3.0× | Kuhl (1998) |
| Ethinyl Estradiol (EE) đường uống 50 μg/ngày | Không xác định được | 4.0× | Kuhl (1997) |
| Liều cao Estrogen tổng hợp | Không xác định được | 5–10× | von Schoultz et al. (1989) |
Ảnh hưởng của E2 đến nồng độ SHBG được thể hiện rõ rệt nhất trong thai kỳ, khi mức nồng độ E2 toàn phần tăng lên cực cao. Ở cuối thai kỳ, nồng độ E2 toàn phần trung bình đạt đến mức 15,000 – 25,000 pg/mL (Wiki-Graphs; Troisi et al., 2003; Adamcová et al., 2018). Mức nồng độ này cao gấp 100 lần bình thường. Song song với sự gia tăng rất cao của E2, mức SHBG tăng từ 5 đến 10 lần vào cuối thai kỳ (Anderson, 1974; Hammond, 2017).
Biểu đồ dưới đây cho thấy nồng độ SHBG trong suốt thai kỳ:
Ảnh hưởng của SHBG lên nồng độ Hormone tự do
Sự tăng SHBG và nồng độ Testosterone tự do
Thuốc tránh thai chứa Ethinyl Estradiol (EE) làm SHBG tăng cao hơn khoảng 4 lần đã làm giảm đáng kể tỷ lệ phần trăm Testosterone tự do (Graham et al., 2007; Zimmerman et al., 2014). Tỷ lệ phần trăm Testosterone tự do giảm từ 2,45% xuống còn 0,78% (Giảm 3,2 lần so với ban đầu) (Graham et al., 2007). Đồng thời EE còn ức chế sản xuất Testosterone, do đó còn làm giảm nồng độ Testosterone toàn phần. Ảnh hưởng của EE tới SHBG góp phần tăng hoạt động Antiandrogenic của thuốc tránh thai, còn thường được sử dụng để điều trị mụn trứng cá và chứng rậm lông ở nữ.
Trong thai kỳ, nồng độ Testosterone tăng lên 150 ng/dL (Cao hơn khoảng 5 lần so với khi không mang thai)(McClamrock, 2007). Sự tăng sản xuất SHBG trong thai kỳ còn làm hạn chế hoạt động sinh học của Testosterone(Hammond, 2017). Một nghiên cứu cho thấy, phần trăm Testosterone tự do thấp hơn 6 lần so với khi không mang thai (0,23% so với 1,36%)(Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981). Do đó, mặc dù nồng độ tổng Testosterone tăng đáng kể trong khi mang thai cũng không gây ra thay đổi nào về hoạt động androgenic tới cơ thể phụ nữ.
Sự tăng SHBG và nồng độ Estradiol tự do
Estradiol nội sinh và thuốc Estradiol dạng không-uống (Bôi, tiêm, miếng dán...)
Nghiên cứu đã chỉ ra rằng với nồng độ E2 ở mức bình thường (Khoảng 200 pg/mL), dù cho nguồn E2 có là nội sinh hay ngoại sinh, miễn là không phải đường uống, sự gia tăng SHBG và giảm tỷ lệ E2 tự do là rất ít. Những kết luận này dựa trên các nghiên cứu cả về tính toán lẫn đo lường tỷ lệ E2 tự do (Freymann et al., 1977b).
Ngược lại, sự gia tăng SHBG và sự giảm E2 tự do trở nên đáng kể khi nồng độ E2 ở mức cao đến rất cao (Trong thai kỳ hoặc dùng Estradiol liều cao). Cho đến hiện nay có rất ít nghiên cứu về sự thay đổi tỷ lệ E2 tự do khi sử dụng thuốc liều cao. Tuy nhiên, ta có thể xem xét rất nhiều các nghiên cứu về sự thay đổi của E2 tự do trong thai kỳ, cũng tương tự như khi sử dụng thuốc liều cao, đều đạt được nồng độ E2 rất cao. Hơn nữa, do nồng độ E2 rất cao trong thai kỳ, tỷ lệ E2 tự do trong giai đoạn này được đo lường dễ dàng hơn nhiều.
Mang thai đi kèm với sự gia tăng nồng độ chậm, nhưng bền vững của các Hormone steroid, hormone peptid trong huyết tương. Sau đó là sự sụt giảm nồng độ nhanh chóng của chúng vài ngày sau khi sinh. Vào 3 tháng cuối thai kỳ, nồng độ Progesterone trong huyết tương trung bình là 150 ng/mL; nồng độ Estradiol trung bình là 150 ng/mL; các mức tăng lần lượt là 10 đến 50 lần so với mức nồng độ tối đa trong chu kỳ kinh nguyệt bình thường (Tulchinsky et al., 1972). Mặc dù chỉ một phần rất nhỏ những hormone này không bị gắn với protein, nhưng cả Progesterone tự do và Estradiol tự do cũng đạt được mức tăng lớn trong giai đoạn này (Heidrich et al., 1994)
tỷ lệ phần trăm E2 tự do là 1.08% (Heidrich et al., 1994). Trên thực tế, tỷ lệ phần trăm E2 tự do ở phụ nữ không mang thai dao động từ 1.5% đến 2.1% với kỹ thuật miễn dịch phóng xạ RIA, trong đó nồng độ E2 tự do là khoảng 0.30 đến 4.1 pg/mL với RIA, hoặc 0.40 đến 5.9 pg/mL với kỹ thuật sắc ký lỏng khối phổ LC-MS/MS (Jameson & De Groot, 2015). Nghĩa là, nồng độ E2 tự do trong thai kỳ cao hơn tận 50 lần so với khi không mang thai dù tỷ lệ phần trăm E2 tự do thấp hơn.
| Nghiên cứu | Phương pháp | n | Tỷ lệ E2 tự do (%) |
|---|---|---|---|
| Perry et al. (1987) | Centrifugal ultrafiltration | 25 | 1.27 ± 0.23 |
| Hammond et al. (1980) | Centrifugal ultrafiltration | 5 | 0.96 ± 0.12 |
| Heidrich et al., 1994 | Centrifugal ultrafiltration | 26 | 1.08 |
| Tulchinsky et al. (1973) | Equilibrium dialysis | 5 | 0.67 ± 0.18 |
| Freymann et al. (1977a) | Equilibrium dialysis | 17 | 1.15 |
| Anderson et al. (1986) | Steady-state gel filtration | 12 | 1.48 ± 0.55 |
Có thể thấy trong bảng, tỷ lệ phần trăm E2 tự do trong giai đoạn cuối thai kỳ dao động trong khoảng 0.7-1.5 %, tỷ lệ phần trăm E2 tự do khi không mang thai dao động trong khoảng 1.5-2.1%. Sử dụng các giá trị trung bình, thì tỷ lệ E2 tự do trong thai kỳ đạt khoảng 60% tỷ lệ so với khi không mang thai. Ước tính này khá gần với kết quả thực tế trong một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ E2 tự do giảm xuống còn bằng 55% tỷ lệ khi không mang thai (Freymann et al., 1977a; Freymann et al., 1977b).
Ngược lại với E2, tỷ lệ phần trăm của Estrone (E1) và Estriol (E3) tự do hầu như không có thay đổi đáng kể trong khi mang thai và khi không mang thai (Tulchinsky & Chopra, 1973; Steingold et al., 1987). Điều trên xảy ra do ái lực của Estrone và Estriol với SHBG rất thấp (Kuhl, 2005).
Bảng dưới đây là kết quả từ nghiên cứu đo lường tỷ lệ Estradiol tự do trong suốt thai kỳ (Freymann et al., 1977a; Freymann et al., 1977b)
Trong các nghiên cứu tương tự, phần E2 tự do được đo vào thời gian sớm trong thai kỳ (Tuần 7-16) và cho thấy nồng độ thấp hơn so với nghiên cứu của Freymann (Bernstein et al., 1986; Depue et al., 1987; Bernstein et al., 1988). Tỷ lệ phần trăm E2 tự do rơi vào khoảng 0.9 – 1.0% ở tuần thứ 10 và 0.7% ở tuần 12 (Bernstein et al., 1986; Depue et al., 1987; Bernstein et al., 1988). Cũng như kết quả của Freymann và cộng sự, các nghiên cứu đều cho thấy phần E2 tự do giảm tương ứng với thời gian thai kỳ tiến triển. Biểu đồ dưới đây thể hiện kết quả của nghiên cứu.
E2 tự do trong thai kỳ còn có thể được tính toán dựa trên nồng độ E2 toàn phần và nồng độ SHBG. Các bảng tính có thể được lấy trong nghiên cứu của Mazer (2009), hoặc dùng tool trong bài viết. Kết quả các nghiên cứu được thể hiện trong biểu đồ sau
Các kết quả tính toán này khá sát với kết quả từ các nghiên cứu hiện có về đo lường phần E2 tự do trong thai kỳ, cả về sự tăng qua các giai đoạn đến nồng độ đạt được. Do đó, mô hình tính toán này khá hợp lý.
Tóm lại, mức E2 toàn phần và SHBG đều tăng rõ rệt trong thai kỳ, kéo theo là sự giảm dần của tỷ lệ phần trăm E2 tự do. Vào cuối thai kỳ, tỷ lệ phần trăm E2 tự do rơi vào khoảng 0.5 – 1.5% so với khi không mang thai là 1.5%-2.1% (Tương ứng chỉ còn bằng khoảng 60% so với khi không mang thai, ở mức giảm cao nhất, có thể chỉ còn bằng khoảng 25% so với khi không mang thai).
Bất chấp sự giảm tỷ lệ phần trăm E2 tự do vào cuối thai kỳ, nồng độ E2 tự do tăng cao bởi E2 toàn phần tăng rất cao. Do đó, vượt quá mức ảnh hưởng của SHBG. Nói chung, SHBG không thể gây ra tác động làm giảm quá mức phần E2 tự do như với phần Testosterone tự do vì yêu cầu cố hữu để tăng mức SHBG là mức E2 toàn phần phải tăng cao (ít nhất là trong thai kỳ hoặc sử dụng E2 dạng không uống liều cao).
Bảng tính ước lượng nồng độ Estradiol tự do
Hãy nhập giá trị nồng độ Estradiol (E2) và Testosterone (T), Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), chú ý hệ đo lường quốc tế SI
Công thức được lấy từ nghiên cứu Rinaldi, S., Geay, A., Déchaud, H., Biessy, C., Zeleniuch-Jacquotte, A., Akhmedkhanov, A., Shore, R. E., Riboli, E., Toniolo, P., & Kaaks, R. (2002). Validity of free testosterone and free estradiol determinations in serum samples from postmenopausal women by theoretical calculations. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology, 11(10 Pt 1), 1065–1071.
| Estradiol (E2) pmol/L | Estradiol (E2) pg/mL | ||
| Testosterone (T) nmol/L | Testosterone (T) ng/dL | ||
| SHBG nmol/L | |||
| Nồng độ Estradiol (E2) tự do pmol/L | Nồng độ Estradiol (E2) tự do pg/mL | ||
| Nồng độ Testosterone (T) tự do nmol/L | Nồng độ Testosterone (T) tự do ng/dL | ||
Estradiol đường uống
E2 đường uống do quá trình qua gan lần đầu dẫn đến nồng độ E2 tại gan cao hơn so với trong tuần hoàn máu, tác động vào sự tổng hợp protein tại gan, làm tăng SHBG cao hơn so với khi sử dụng các đường khác. Việc này, dẫn đến khi SHBG tăng cao mà nồng độ E2 toàn phần thấp có thể làm giảm nhiều nồng độ E2 tự do.
Dựa trên những dữ liệu có sẵn, các nghiên cứu lâm sàng về việc sử dụng E2 đường uống liều thấp trong liệu pháp hormone mãn kinh cho thấy SHBG gia tăng rất hạn chế cũng như sự giảm nồng độ E2 tự do hầu như không bị ảnh hưởng (Nilsson, Holst, & von Schoultz, 1984; Nachtigall et al., 2000). Các nghiên cứu về việc sử dụng Estradiol đường uống liều cao rất hiếm, trong một nghiên cứu như vậy, phác đồ sử dụng Estradiol Valerate (EV) uống liều 6 mg/ngày (tương đương Estradiol uống liều 4,5 mg/ngày) cho thấy làm tăng mức SHBG lên cao hơn 3 lần ở người chuyển giới nữ (Dittrich et al., 2005). Sử dụng các dữ liệu, công thức tính toán gần đúng từ nghiên cứu của (Mazer, 2009) sẽ thấy phần E2 tự do giảm từ 2,1% xuống còn 1,2% (Giảm 43%). Tương tự vậy, một nghiên cứu sử dụng estrogen liên hợp (CEEs; Premarin, Estromon) cho thấy làm tăng mức SHBG cao hơn 2.3 lần, tỷ lệ phần trăm E2 tự do thấp hơn 40% so với khi dùng E2 dạng hấp thụ qua da (Shifren et al., 2007). Qua các nghiên cứu trên, có thể có khả năng E2 đường uống ít hiệu quả hơn các loại E2 dạng khác như (Tiêm, bôi da) khi so sánh cùng liều lượng. Nhưng cũng cần chú ý đến sự thật là cho đến hiện tại chưa có một nghiên cứu lâm sàng đầy đủ nào về việc so sánh giữa E2 đường uống và E2 dùng các đường khác. Ngoài ra, mức SHBG cao ở E2 đường uống cũng làm giảm phần Testosterone tự do rất nhiều, đây là một trong những điều cốt lõi của liệu pháp hormone nữ hóa là ức chế Testosterone. Không nhất thiết phải cho rằng sử dụng đường uống kém hơn, yếu hơn, không hiệu quả bằng đường tiêm hay bôi da. Chỉ có những nghiên cứu lâm sàng sâu mới có thể trả lời những vấn đề này.
Sự liên quan đến liệu pháp hormone nữ hóa
Nồng độ E2 ở mức thấp (<50 pg/mL) đã được biết đến là có hiệu quả đầy đủ về mặt nữ hóa và phát triển vú ở phụ nữ hợp giới trong độ tuổi dậy thì, cũng như sự phát triển hoàn hảo các đặc điểm giới tính thứ cấp ở cả những người có hội chứng không nhạy cảm Androgens hoàn toàn (CAIS).
Cho đến hiện tại cũng chưa có bằng chứng nào cho thấy nồng độ E2 cao hơn là cần thiết cho sự nữ hóa hay phát triển vú đầy đủ (Nolan & Cheung, 2020). Các nghiên cứu từ trước đến nay cũng chưa cho thấy mối liên hệ nào giữa nồng độ E2 cao giúp cải thiện sự phát triển vú ở người chuyển giới nữ (de Blok et al., 2018; Meyer et al., 2020; de Blok et al., 2020). Do đó, ngoài việc sử dụng E2 liều cao cho nồng độ cao để ức chế Testosterone, không còn lợi ích gì khác để sử dụng E2 liều cao. Những lo ngại về việc sử dụng E2 liều thấp không cho tác dụng nữ hóa đầy đủ hoàn toàn không có cơ sở. Tuy nhiên, nếu chúng ta tìm hiểu về SHBG, ta sẽ biết SHBG góp phần làm giảm mức E2 tự do, từ đó hạn chế hoạt động sinh học của chúng, các nghiên cứu đều chỉ ra rằng với nồng độ E2 toàn phần <200 pg/mL hầu như không gây ảnh hưởng đến mức SHBG. Ngay cả với Estradiol ester tiêm liều cao, việc giảm tỷ lệ phần trăm E2 tự do khi nồng độ E2 toàn phần cao cũng không làm giảm nồng độ E2 tự do đã được nhắc đến phía trên. Đối với E2 đường uống thì lại khác, E2 đường uống gây tác động mạnh hơn vào quá trình sản xuất SHBG, làm tăng mức SHBG cao hơn các đường khác dẫn đến có thể làm giảm mức E2 tự do nhiều hơn so với khi sử dụng các đường tiêm hoặc bôi, tuy nhiên quan điểm trên là dựa trên lý thuyết. Về mặt điều trị, E2 đường uống cho thấy nó cũng rất hiệu quả. Các nghiên cứu cũng cho thấy không có sự khác biệt nào về mặt nữ hóa hay phát triển vú ở cả E2 đường uống, tiêm và bôi.
Mọi thứ khác đi khi sử dụng Ethinyl Estradiol (Estrogen tổng hợp), đặc biệt là có kết hợp cùng Cyproterone Acetate có trong thuốc tránh thai, ví dụ điển hình là Beriz, Diane-35, nó làm tăng cao nồng độ SHBG, tăng nguy cơ hình thành cục máu đông, trong khi nồng độ E2 toàn phần thường rất thấp dẫn đến giảm mạnh E2 tự do cả về nồng độ và tỷ lệ phần trăm.
Tổng kết lại, người chuyển giới nữ khi sử dụng các thuốc chứa Estrogen đồng nhất sinh học không cần lo lắng về ảnh hưởng của SHBG lên mức E2 tự do và nên chú ý tránh xa các Estrogen tổng hợp trong thuốc tránh thai.
