Tóm tắt
Estrogen tác động đến sự đông máu bằng cách kích hoạt các thụ thể estrogen(ERs) tại gan. Khi gan tiếp xúc với estrogen đủ cao sẽ làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối, gây ra các biến chứng tim mạch và đột quỵ. Tuy nhiên, mức độ rủi ro lại phụ thuộc tùy vào loại estrogen, đường sử dụng, và liều lượng. Các Estrogen không đồng nhất sinh học (non-bioidentical) như Ethinyl estradiol có tác động cao hơn tại gan do nó có khả năng kháng chuyển hóa và làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối cao hơn nhiều lần estrogen đồng nhất sinh học (bioidentical). Trong khi đó, Estradiol đường uống (oral) bị chuyển hóa lần đầu tại gan và cũng có tác động đến nguy cơ hình thành huyết khối cao hơn estradiol dùng các đường khác (non-oral) như đường tiêm, đường xuyên da,…
Một phác đồ với estradiol không phải đường uống (non-oral) và mức nồng độ estradiol sinh lý(mức bình thường, không cao) sẽ chỉ tác động rất ít hoặc không tác động đến nguy cơ hình thành huyết khối. Nếu mức nồng độ estradiol của phác đồ này cao, nó cũng sẽ làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối lên đáng kể, nhưng chắc chắn sẽ không cao bằng việc sử dụng các thuốc tránh thai chứa Ethiynl estradiol.
Một phác đồ với estradiol đường uống(oral) có thể làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối lên đáng kể. Đặc biệt khi sử dụng estradiol đường uống với liều cao làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối không khác gì sử dụng các thuốc tránh thai chứa Ethinyl estradiol.
Tóm lại, nguy cơ tuyệt đối của hình thành huyết khối là không cao, nhưng sẽ tích lũy theo thời gian và tăng dần trên quy mô dân số. Ngoài ra, một loạt các yếu tố nguy cơ khác như tuổi tác, ít hoạt động thể chất, sử dụng đồng thời Progestogen, và các bất thường về huyết khối chưa xác định cũng có thể làm tăng nguy cơ lên đáng kể. Do đó, chúng ta nên tránh dùng các thuốc estradiol đường uống, các thuốc tránh thai chứa ethinyl estradiol, cũng như không nên sử dụng thuốc đường tiêm hoặc xuyên da với liều cao. Cách tốt nhất để theo dõi nồng độ Estradiol là đi xét nghiệm máu.
Giới thiệu
Estrogen được biết đến làm tăng sự đông máu, dẫn đến nguy cơ hình thành huyết khối, một biến chứng tim mạch. Có hai loại huyết khối chính, tùy thuôc vào việc chúng hình thành trong động mạch hay tĩnh mạch. Từ đó tạo thành hai loại bệnh là:
- Thuyên tắc- Huyết khối tĩnh mạch (VTE)
- Huyết khối động mạch (AT)
Thuyên tắc, huyết khối tĩnh mạch (VTE) xảy ra khi cục máu đông hình thành trong tĩnh mạch, đây là loại mạch máu vận chuyển máu về tim. VTE lại gồm 2 dạng phụ khác nhau đó là:
- Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) – xảy ra khi cục máu đông hình thành trong tĩnh mạch ở chân hoặc vùng chậu, đây là một bệnh lý phổ biến ở những bệnh nhân lớn tuổi nằm liệt giường, những bệnh nhân sau phẫu thuật không thể cử động trong một thời gian dài cũng như những bệnh nhân vừa trải qua một cuộc đại phẫu, hay phẫu thuật chỉnh hình.
- Tắc mạch phổi (PE) – xảy ra khi cục máu đông (hay một mảnh của nó) vỡ ra và di chuyển đến phổi từ đó gây ra tình trạng tắc nghẽn mạch máu phổi. Thuyên tắc phổi là bệnh lý rất nghiêm trọng với tỉ lệ tử vong cao.
Huyết khối động mạch (AT) xảy ra khi cục máu đông hình thành trong động mạch, một mạch máu vận chuyển máu đi từ tim. Huyết khối động mạch có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim(MI,còn được gọi là đau tim- Heart Attack) hoặc tai biến mạch máu não(CVA, còn gọi là đột quỵ- Stroke). Huyết khối là vấn đề sức khỏe lớn và có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng, thậm chí là tử vong. Sự tăng đông máu khi tiếp xúc với nồng độ Estrogen đủ cao có khả năng làm tăng nguy cơ huyết khối động mạch hoặc tĩnh mạch. Nguy cơ đông máu khi sử dụng estrogen dẫn đến hạn chế việc sử dụng liều cao estrogen để tránh các nguy cơ sức khỏe tiềm ẩn.
Nguy cơ hình thành huyết khối với Estrogen
Có rất nhiều loại estrogen được sử dụng trong y học hiện nay. Chúng gồm các estrogen đồng nhất sinh học như estradiol (E2; Thuốc Oestrogel) hoặc các estrogen không đồng nhất sinh học như: Estrogen liên hợp (CEEs; Thuốc Premarin, Estromon); Ethinyl-estradiol (EE; Thuốc tránh thai Beriz, Diane-35, OC-35). Estradiol là loại estrogen chính trong cơ thể của người. CEEs chứa estrogen hoạt động chính là estradiol nhưng cũng chứa một lượng đáng kể các estrogen trong tự nhiên của ngựa ví dụ như equin(7-dehydroestrone) và 17β-dihydroequilin (7-dehydroestradiol). Ethinyl-estradiol(EE) là loại estrogen tổng hợp, được con người chế tạo ra, không xuất hiện trong tự nhiên, không xuất hiện trong cơ thể người. Estradiol (E2) thường được sử dụng ở cả đường uống(oral) và không uống(non-oral) ví dụ như gel bôi hấp thụ qua da, tiêm,…Ngược lại, các estrogen không đồng nhất sinh học thường được sử dụng dưới đường uống.
Bảng dưới đây so sánh gần đúng các loại estrogen và hiệu lực chung/toàn thân:
Estrogen lần đầu được tìm thấy có liên quan đến huyết khối và các biến chứng tim mạch vào thập niên 1960-1970. Sự gia tăng nguy cơ huyết khối được phát hiện trong các thử nghiệm lâm sàng, sử dụng Diethylstilbestrol (DES) liều cao (5 mg/ngày) trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới (VACURG, 1967; Byar, 1973; Turo et al., 2014), sử dụng Estrogen liên hợp liều trung bình (2.5-5 mg/ngày) để phòng ngừa bệnh tim mạch ở nam (Coronary Drug Project Research Group, 1970; Coronary Drug Project Research Group, 1973; Luria, 1989; Sudhir & Komesaroff, 1999), sử dụng Ethinyl-estradiol liều cao (50–150 μg/ngày) trong thuốc tránh thai cho phụ nữ tiền mãn kinh (Gerstman et al., 1991; PCASRM, 2017; Wiki-Bảng). Sự gia tăng nguy cơ biến chứng tim mạch khi sử dụng DES lớn đến mức nó loại bỏ hoàn toàn lợi ích mang lại trong việc điều trị ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới. Dẫn đến kết quả, DES bị giảm liều lượng xuống còn 1-3 mg/ngày, Ethinyl-estradiol trong thuốc tránh thai bị giảm liều lượng xuống còn 20-35 μg/ngày.
Trong các Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (randomized controlled trials-RCTs) của Women’s Health Initiative(WHI)- Tổ chức Hành động vì sức khỏe phụ nữ, phác đồ sử dụng estrogen liên hợp (0.625 mg/ngày) cho thấy làm tăng nhẹ nguy cơ hình thành huyết khối, tăng đáng kể khi kết hợp cùng progestogen là medroxyprogesterone acetate (MPA)(Wiki-Bảng). Nhiều nghiên cứu quan sát đã cho thấy Estradiol đường uống gây tăng nguy cơ hình thành huyết khối phụ thuộc vào liều lượng (Vinogradova, Coupland, & Hippisley-Cox, 2019a; Konkle & Sood, 2019; Wiki-Bảng), mặc dù nguy cơ thấp hơn so với khi sử dụng estrogen liên hợp. Progestogens cũng làm tăng nguy cơ đông máu khi sử dụng cùng estradiol đường uống (Smith et al., 2014; Vinogradova, Coupland, & Hippisley-Cox, 2019a; Wiki-Bảng). Ngược lại, estradiol dạng xuyên da với liều trung bình (50-100 μg/ngày) lại không cho thấy làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối hoặc các vấn đề về tim mạch. (Mohammed et al., 2015; Konkle & Sood, 2019; Vinogradova, Coupland, & Hippisley-Cox, 2019a; Abou-Ismail, Sridhar, & Nayak, 2020; Wiki-Bảng). Trong khi thử nghiệm của WHI đã chứng minh CEEs đường uống gây tăng nguy cơ đông máu, hiện tại vẫn chưa có RCTs đầy đủ nào được thực hiện với estradiol đường uống hoặc qua da về tác động đến nguy cơ đông máu, chỉ có những cuộc thử nghiệm với quy mô rất lớn và tốn kém mới có đủ chất lượng để xác định tác động này.
Thuốc tránh thai hiện đại chứa Ethinyl Estradiol(EE) với liều hiệu lực estrogenic trung bình (20–35 μg/ngày) và progestogens, làm tăng nguy cơ đông máu lên nhiều lần (Konkle & Sood, 2019; Vinogradova, Coupland, & Hippisley-Cox, 2019b; Wiki-Bảng). Ngoài ra, còn làm tăng nguy cơ đau tim hoặc đột quỵ lên 1,5-2 lần (Lidegaard, 2014; Konkle & Sood, 2019). Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong nói chung không tăng lên khi sử dụng thuốc tránh thai, ít nhất là với những phụ nữ trẻ sử dụng thuốc (Hannaford et al., 2010). Thuốc tránh thai dạng cũ liều cao (50–100 μg/ngày) tăng nguy cơ đông máu cao gấp đôi so với thuốc tránh thai hiện đại (Gerstman et al., 1991; PCASRM, 2017; Wiki-Bảng). Trái ngược với estradiol khi nguy cơ đông máu thay đổi tùy theo đường sử dụng thuốc, các thuốc tránh thai không phải đường uống có chứa Ethinyl Estradiol, ví dụ như miếng dán tránh thai qua da và vòng tránh thai qua đường âm đạo làm tăng nguy cơ đông máu tương tự như với thuốc tránh thai đường uống (Wiki; Plu-Bureau et al., 2013; PCASRM, 2017; Konkle & Sood, 2019; Abou-Ismail, Sridhar, & Nayak, 2020). Do đó, không giống như estradiol, đường dùng dường như không làm thay đổi nguy cơ đông máu khi sử dụng Ethinyl Estradiol.
Liệu pháp estrogen liều cao sử dụng các estrogen tổng hợp đường uống như DES hoặc Ethinyl Estradiol và Estramustine Phosphate(EMP) ở những người bị ung thư tuyến tiền liệt hoặc ung thư vú đã bị chứng minh là làm tăng mạnh nguy cơ đông máu và các biến chứng tim mạch liên quan (Phillips et al., 2014; Turo et al., 2014; Coelingh-Bennink et al., 2017),(Ravery et al., 2011). Vào những năm 1980, các nhà nghiên cứu nhận thấy estradiol dạng tiêm như polyestradiol phosphate(PEP)(đồng nhất sinh học/một tiền chất dạng tiêm của estradiol) được sử dụng với liều cao không có nguy cơ liên quan đến các biến chứng tim mạch(von Schoultz et al., 1989). Sau đó, với những nghiên cứu lớn hơn và chất lượng hơn đã chỉ ra rằng, mặc dù các nguy cơ biến chứng tim mạch thấp hơn nhiều so với việc sử dụng estrogen tổng hợp nhưng chúng vẫn tăng(Ockrim & Abel, 2009). Sự gia tăng nguy cơ cao hơn khoảng 2 lần với nồng độ estradiol trong mức 300-500 pg/mL. Các nghiên cứu sử dụng estradiol dạng miếng dán qua da với liều cao đến hiện nay vẫn không cho thấy nguy cơ làm gia tăng các bệnh lý về tim mạch(Langley et al., 2013) [tuy nhiên các nghiên cứu này tương đối kém chất lượng]. Đối với việc sử dụng liều cao các estradiol este dạng tiêm như Estradiol valerate (EV)(đây là các chế phẩm hay được người chuyển giới nữ tại Việt Nam sử dụng) – hiện tại có rất ít các nghiên cứu chất lượng đánh giá về nguy cơ đông máu với dạng này, việc sử dụng Estradiol valerate liều cao(10-40mg/ 2 tuần) cho thấy có sự gia tăng tình trạng đông máu (Kohli & McClellan, 2001; Kohli et al., 2004; Kohli, 2005). Như đã mô tả trước đây, progestogen cũng làm tăng nguy cơ đông máu khi kết hợp với các estrogen đường uống. Mặc dù progestogen bản thân nó không làm tăng nguy cơ (Wiki). Ngoại trừ medroxyprogesterone acetate(MPA) làm tăng 2-4 lần nguy cơ huyết khối tĩnh mạch khi sử dụng để tránh thai, Cyproterone Acetate (CPA) với hiệu lực progestogenic rất mạnh làm tăng nhiều lần nguy cơ đông máu khi sử dụng một mình trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt(Seaman et al., 2007; Beyer-Westendorf et al., 2010; Van Hemelrijck et al., 2010). Trong vài nghiên cứu đáng chú ý của VU University Medical Center (VUMC) ở Armsterdam, Hà Lan vào những năm 1980-1990 đã báo cáo rằng nguy cơ đông máu khi sử dụng Ethinylestradiol liều cao kết hợp CPA trong khoảng 5-10 năm ở những người chuyển giới nữ tăng cao hơn từ 20 đến 45 lần (Asscheman, Gooren, & Eklund, 1989; van Kesteren et al., 1997; Asscheman et al., 2014; Goldstein et al., 2019). Những nghiên cứu này, có thể có tầm quan trọng lớn về sự thay thế Ethinylestradiol bằng estradiol trong liệu pháp hormone cho người chuyển giới nữ.
Mang thai là thời kỳ nồng độ estradiol và progesterone tăng lên cực kỳ cao (Wiki-Biểu đồ). Đông máu tăng lên trong thời kỳ mang thai và nguy cơ hình thành huyết khối tăng mạnh (Heit et al., 2000; Sultan et al., 2015; Heit, Spencer, & White, 2016; Wiki-Bảng). Sự gia tăng nguy cơ hình thành huyết khối khi dùng thuốc tránh thai chứa Ethinylestradiol liều cao và liệu pháp estrogen tổng hợp trong điều trị ung thư vú hoặc ung thư tuyến tiền liệt có thể so sánh với nguy cơ trong giai đoạn cuối của thai kỳ- khi nồng độ estradiol và progesterone cao nhất. Nói chung, nguy cơ hình thành cục máu đông khi sử dụng thuốc tránh thai kết hợp hiện đại cũng tương tự như nguy cơ trong toàn bộ thai kỳ (Heit, Spencer, & White, 2016).
Do những nguy cơ cao về các vấn đề tim mạch cũng như các nguy cơ khác. DES hầu như bị loại bỏ hoàn toàn khỏi thị trường trong khi Ethinylestradiol bị ngừng chỉ định với hầu hết các trường hợp ngoại trừ tránh thai. Ethinylestradiol được dùng trong tránh thai vì nó kháng chuyển hóa tại tử cung và kiểm soát chảy máu kinh tốt hơn estradiol đường uống (Stanczyk, Archer, & Bhavnani, 2013). Estradiol dạng hấp thụ qua da đang ngày càng được sử dụng nhiều. Hiện tại năm 2020, estradiol và các este đồng nhất sinh học của nó hầu như là các estrogen độc quyền trong chỉ định liệu pháp hormone nữ hóa cho người chuyển giới.
Tổng hợp lại, tất cả các loại estrogen đều đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ đông máu tùy thuộc vào loại, liều lượng và đường sử dụng. Những phát hiện này cho thấy rằng, với điều kiện tiếp xúc đủ, tăng đông và huyết khối là những đặc tính chung của estrogen. Tuy nhiên, các estrogen tổng hợp hoặc estradiol được sử dụng đường uống làm gia tăng nguy cơ cao hơn nhiều so với sử dụng estradiol các đường không uống (hấp thụ qua da, tiêm,…). Mặc dù nồng độ estradiol mức bình thường(khuyến nghị) như ở phụ nữ không có nguy cơ đông máu đáng kể. Nhưng nếu nồng độ estradiol đủ cao sẽ làm tăng nguy cơ như với các dạng estrogen khác.
Nguy cơ khi tiếp xúc với các thuốc nội tiết khác nhau
Bảng dưới đây cung cấp mức tăng nguy cơ huyết khối tương đối với các loại, đường dùng và liều lượng estrogen khác nhau, cũng như với các thuốc SERMs, thời kỳ mang thai và sử dụng CPA liều cao.
Lưu ý rằng các giá trị trong bảng chủ yếu là liên kết từ các nghiên cứu quan sát chứ không phải từ RCTs. Do đó, trong nhiều trường hợp, quan hệ nhân quả vẫn chưa được xác định một cách chắc chắn. Do đó, độ chính xác của các ước tính trong một số trường hợp có thể thấp. Cũng lưu ý rằng nguy cơ đông máu được định lượng sẽ thay đổi tùy thuộc vào loại nghiên cứu và định nghĩa hoặc phương pháp luận của nó (bao gồm các yếu tố như sai số lấy mẫu , cách tiếp cận kiểm soát các biến gây nhiễu, các ảnh hưởng gây nhiễu).
Cơ chế tăng đông với estrogen
Thụ thể estrogens (ERs) biểu hiện tại gan (Eisenfeld & Aten, 1979). Estrogens được cho là làm tăng nguy cơ đông máu nhờ kích hoạt thụ thể estrogens trong gan và do đó tác động điều chỉnh vào quá trình sản xuất các yếu tố đông máu, các chất gây đông (procoagulant) và chất kháng đông (anticoagulant)(Kuhl, 2005; Tchaikovski & Rosing, 2010; DeLoughery, 2011). Sau quá trình tổng hợp, các yếu tố đông máu này được gan tiết vào máu. Nồng độ của các yếu tố gây đông như yếu tố II, VII, VIII, X và yếu tố von Willebrand tăng lên bởi estrogen, trong khi nồng độ của các yếu tố chống đông như Protein S hoặc Antithrombin III bị giảm (Tchaikovski & Rosing, 2010; DeLoughery, 2011). Những thay đổi của quá trình tổng hợp trong gan tác động đến đông máu tổng thể. Vai trò quan trọng của gan đến quá trình đông máu nói chung được gợi ý bởi sự giảm đáng kể nguy cơ hình thành huyết khối ở những người mắc bệnh gan nghiêm trọng (xấp xỉ 1/10 tỷ lệ mắc bệnh thông thường) (Heit et al., 2000).
Ngoài các yếu tố đông máu, estrogen cũng điều chỉnh quá trình tổng hợp nhiều sản phẩm khác của gan(Wiki-Bảng). Ví dụ như Hormone giới tính gắn globulin (SHBG), globulin mang corticosteroid (CBG), các protein liên kết tuần hoàn khác , angiotensinogen , lipoprotein và triglyceride. Sự khác biệt về nguy cơ hình thành huyết khối với các loại, đường sử dụng estrogen khác nhau được phản ánh bởi ảnh hưởng của chúng đến các protein của gan nhạy cảm với estrogen. Nói cách khác, các estrogen khác nhau tương đối khác nhau ở hiệu lực tại gan khi so sánh với hiệu lực estrogenic chung của chúng ở những nơi khác trong cơ thể. Estrogen tổng hợp và không đồng nhất sinh học có tác động lớn hơn đến sự tổng hợp protein tại gan so với estradiol, trong khi đó, estradiol đường uống có ảnh hưởng lớn hơn đến sự tổng hợp protein tại gan so với các đường không uống (hấp thụ qua da hoặc tiêm) và điều này giải thích sự khác biệt về đông máu và nguy cơ hình thành huyết khối với các phác đồ estrogens khác nhau. Bảng dưới đây cho thấy hiệu lực tại gan khi tiếp xúc với các loại estrogens khác nhau được tính bằng ảnh hưởng cụ thể đến nồng độ SHBG, một trong những sản phẩm điều chế của gan nhạy cảm nhất và đặc trưng nhất với estrogen.
Sự gia tăng nồng độ SHBG khi sử dụng liệu pháp estrogen tương quan với sự gia tăng nguy cơ đông máu và hình thành huyết khối, đây có thể là một chỉ số đại diện đáng tin cậy cho những tác động trên (Wiki; Odlind et al., 2002; van Rooijen et al., 2004; van Vliet et al., 2005; Tchaikovski & Rosing, 2010; Raps et al., 2012; Stegeman et al., 2013; Hugon-Rodin et al., 2017; Eilertsen et al., 2018). Sự tăng nồng độ SHBG và tăng nguy cơ đông máu khi sử dụng thuốc tránh thai hiện đại rất giống nhau (cả hai đều tăng gấp ~4 lần); sử dụng liệu pháp estrogen tổng hợp liều cao (cả hai đều tăng ~5-10 lần); khi mang thai (cả hai đều tăng ~5-10 lần). Trong khi các dữ liệu về sự tăng nguy cơ đông máu lúc sử dụng estradiol đường uống hoặc tiêm liều cao bị hạn chế hoặc chưa có sẵn, những thay đổi về nồng độ SHBG có thể là một dữ liệu thay thế và ước tính tác động tổng thể đến gan, sự thay đổi trong hệ thống đông máu và nguy cơ hình thành huyết khối. Tuy nhiên, có một điều quan trọng cần lưu ý là progestogens có thể làm tăng nguy cơ đông máu khi sử dụng cùng estrogens mà không ảnh hưởng đến nồng độ SHBG hoặc thậm chỉ làm giảm nồng độ SHBG thông qua hoạt động androgenic (Kuhl, 2005; Vinogradova, Coupland, & Hippisley-Cox, 2019a).
Nồng độ ở mức sinh lý bình thường của estradiol dường như chỉ có ảnh hưởng tương đối nhỏ đến gan (Eisenfeld & Aten, 1979; Lax, 1987 ; Kuhl, 2005). Điều này phù hợp với ảnh hưởng hạn chế hoặc không ảnh hưởng đến nguy cơ đông máu với mức nồng độ estradiol sinh lý ở phụ nữ. Trong các điều kiện sinh lý bình thường, chỉ ảnh hưởng đáng kể đến sự tổng hợp protein tại gan khi nồng độ estradiol đạt mức rất cao – cụ thể là trong thời kỳ mang thai. Những thay đổi trong quá trình tổng hợp các protein của gan ở thời kỳ mang thai có lẽ có vai trò sinh học quan trọng vào thời điểm này (Eisenfeld & Aten, 1979). Một trong số đó là tăng đông máu, vì có thể đông máu sẽ hạn chế mất máu khi sinh con và do đó có lợi ích cho tỷ lệ sống sót của người mẹ. Ngược lại, không có lợi ích rõ ràng nào cho sự tăng đông máu ngoài thai kỳ.
Estradiol đường uống và chuyển hóa lần đầu tại gan
Estradiol khi sử dụng đường uống phải trải qua chuyển hóa lần đầu tại gan. Trong khi đó, với estradiol không phải đường uống (hấp thụ qua da, tiêm,…) thì không phải trải qua quá trình trên (Kuhl, 1998; Kuhl, 2005). Lần chuyển hóa đầu tiên này dẫn đến sự tiếp xúc không cân xứng của gan với estradiol cũng như hiệu lực estrogenic không cân xứng đến quá trình tổng hợp protein tại gan (Kuhl, 2005). Do vậy, nó cũng tác động đến quá trình tổng hợp các yếu tố đông máu tại gan (Kuhl, 1998; Kuhl, 2005). Ước tính tác động estrogenic tại gan khi dùng estradiol đường uống tăng gấp 4 đến 5 lần so với khi sử dụng estradiol dạng tiêm, hoặc hấp thụ qua da (Kuhl, 2005). Kết quả của việc không có lần chuyển hóa đầu tiên khi sử dụng các đường tiêm, qua da là nguy cơ đông máu thấp hơn hẳn và đã được chứng minh trong các nghiên cứu quan sát (Kuhl, 2005).
Mặc dù estradiol đường uống làm tăng nguy cơ đông máu cao hơn do phải qua gan lần đầu, nhưng nồng độ estradiol đủ cao cũng sẽ khuyếch tán từ máu vào gan để tác động lên gan bất kể đường dùng. Do đó nếu sử dụng estradiol đường tiêm hoặc qua da liều cao cũng có thể gây đông máu và nguy cơ hình thành huyết khối tương tự như khi sử dụng đường uống.
Estrogen không đồng nhất sinh học và đối kháng chuyển hóa tại gan
Các estrogens không đồng nhất sinh học như Ethinylestradiol, DES, CEEs có tác động mạnh đến sự tổng hợp protein ở gan và gây ra nguy cơ hình thành huyết khối cao hơn so với estradiol đường uống hoặc estradiol đường qua da, đường tiêm(Kuhl, 1998; Kuhl, 2005; Phillips et al., 2014; Turo et al., 2014; Wiki-Bảng). Điều này xảy ra do gan chuyển hóa rất mạnh và bất hoạt hầu hết estradiol, trong khi các estrogen không đồng nhất sinh học có sự khác biệt về mặt cấu trúc hóa học so với estradiol, dẫn đến chúng có khả năng kháng lại sự chuyển hóa ở gan cao hơn nhiều lần.(Wiki; Kuhl, 1998; Kuhl, 2005; Connors & Middeldorp, 2019; Swee, Javaid, & Quinton, 2019).
Ethinyl estradiol là một ví dụ điển hình. Sinh khả dụng đường uống của Ethinyl estradiol là 45%, trong khi sinh khả dụng đường uống của estradiol chỉ có 5%. Ngoài ra, thời gian bán thải của Ethinyl estradiol trong máu là 22 giờ, so với khoảng 1 giờ của estradiol đường uống (Wiki;Wiki;Kuhl, 2005). Kết quả của sự khác biệt này, Ethinylestradiol mạnh hơn khoảng 120 lần so với estradiol tính theo khối lượng/liều về hiệu lực estrogenic nói chung. Do đó Ethinylestradiol được sử dụng với liều μg [Micrograms; 1 Micrograms = 0.001 mg (milligrams)], còn estradiol đường uống được sử dụng với liều mg (milligrams). Như vậy là so về khối lượng, estradiol phải sử dụng liều có khối lượng cao gấp 100 lần so với Ethinylestradiol. Những khác biệt này cho thấy sự đối kháng chuyển hóa mạnh mẽ của Ethinylestradiol gan. Sự đối kháng chuyển hóa này bản chất do Ethinyl estradiol là một sửa đổi tổng hợp của Estradiol. Nó còn được gọi là 17α-ethynylestradiol vì nó có 1 nhóm Ethynyl (–C≡CH) thay thế cho 1 nguyên tử Hydro(-H) ở vị trí C17α trong phân tử. Do nhóm 17α-ethynyl của nó, quá trình chuyển hóa Ethinyl estradiol bị chặn ở nhóm C17β hydroxyl(-OH). Trong khi Estradiol có thể được chuyển hóa bởi 17β-hydroxysteroid dehydrogenase (17β-HSD) thành Estrone [thông qua phản ứng khử Hydro tại nhóm C17β hydroxyl thành một nhóm xeton C17(-O)] và phản ứng liên hợp thành Estradiol 17β-sulfate và Estradiol 17β-glucuronide (thông qua estrogen sulfotransferase và UDP glucuronosyltransferase). Trên thực tế, các phản ứng, chuyển đổi tương tự không xảy ra với trường hợp của Ethinyl estradiol. Chất chuyển hóa “Ethinylestrone” về cơ bản là không thể do cấu trúc của nó yêu cầu liên kết đôi với nhóm xeton C17 — nhưng vị trí C17α cần thiết đã bị nhóm ethynyl của nó chiếm mất. Do đó, sự chuyển hóa estradiol thành các chất chuyển hóa hoạt động yếu hoặc không hoạt động như estrone và estrone sulfate trong gan có tác dụng bảo vệ, chống lại sự kích hoạt các thụ thể estrogens(ERs) ở gan cũng như giảm sự đông máu. Việc thiếu các chất này ở EthinylEstradiol là nguyên nhân làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối.
Do khả năng đối kháng chuyển hóa và bất hoạt rõ rệt tại gan của Ethinylestradiol, nó tồn tại một thời gian dài trong gan, thường tuần hoàn qua gan nhiều lần trước khi bị phá vỡ hoàn toàn. Hơn nữa, Ethinylestradiol cũng cho thấy tác động không cân xứng đến quá trình tổng hợp protein tại gan so với estradiol đường uống.
Do đó, hiệu lực chung của ethinylestradiol khi so với estradiol đường uống là cao hơn khoảng 100 lần, còn hiệu lực tại gan của nó cao hơn từ 350 đến 1500 lần estradiol đường uống (von Schoultz et al., 1989; Kuhl, 2005). EthinylEstradiol có khả năng chống lại sự chuyển hóa đến mức dường như không quan trọng việc nó được sử dụng như thế nào(đường uống, qua da, âm đạo) — tác động đến gan là rất lớn bất kể dùng đường nào. Hiệu lực tại gan của EthinylEstradiol rất cao gây ra tác động mạnh mẽ của nó đến đông máu và nguy cơ hình thành huyết khối cao hơn nhiều so với khi sử dụng estradiol kể cả ở liều tương đương. CEEs, do có chứa estrogen của ngựa nên nó cũng đối kháng chuyển hóa tại gan, cho thấy tác động không cân xứng cao hơn một vài lần đến tổng hợp protein tại gan so với estradiol đường uống nhưng vẫn thấp hơn nhiều khi so với EthinylEstradiol.
Bảng dưới đây ước tính so sánh hiệu lực tại gan của các estrogens khác nhau:
| Loại Estrogens | So sánh hiệu lực tại gan | So sánh hiệu lực tại gan |
|---|---|---|
| Tỷ lệ với E2 đường uống | Tỷ lệ với E2 hấp thụ qua da | |
| Estradiol hấp thụ qua da | ~0.25×a | 1.0×a |
| Estradiol đường uống | 1.0× | ~4.0× |
| CEEs đường uống | 1.3–4.5× | ~5.2–18× |
| Ethinylestradiol đường uống | 2.9–5.0× | ~12–20× |
a Dựa trên một nghiên cứu cho thấy estradiol đường uống làm tăng nồng độ SHBG lên gấp 4 lần so với estradiol qua da khi được sử dụng với liều lượng tạo ra mức estradiol tương tự nhau
(Nachtigall et al., 2000).
Sự kích hoạt thụ thể estrogen (Estrogen Receptors- ERs) chịu trách nhiệm cụ thể cho sự tăng đông máu khi sử dụng các thuốc estrogen
Phát hiện từ các nghiên cứu tiền lâm sàng và di truyền học đã cung cấp bằng chứng trực tiếp cho việc kích hoạt ER là nguyên nhân làm tăng nguy cơ đông máu khi sử dụng các estrogen. Trong một nghiên cứu quan trọng trên động vật, chuột đã được cho sử dụng Ethinylestradiol và đã đo được những thay đổi trong dấu ấn sinh học của procoagulant and anticoagulant, nó gây ra sự thay đổi nồng độ của nhiều yếu tố đông máu (Cleuren et al., 2010). Fulvestrant là chất đối vận cạnh tranh với thụ thể estrogen (ER), có ái lực tương đương với estradiol khi được sử dụng cùng EE đã vô hiệu hóa tất cả các thay đổi trên đông máu mà EE gây ra (Cleuren et al., 2010). Những phát hiện này với các nghiên cứu về mối liên kết trên bộ gen của người và chuột đã tìm thấy các yếu tố đáp ứng estrogen (EREs), được nhúng vào một số lượng lớn các gen liên quan đến con đường đông máu(Cleuren et al., 2010).
Các phát hiện này phù hợp với thực tế sự tăng nguy cơ đông máu là tác dụng chung của các chất chủ vận ER chọn lọc, với cấu trúc hóa học đa dạng. Do đó, sự tăng đông máu và nguy cơ hình thành huyết khối có thể coi là tác động nhóm của Estrogen và các chất điều hòa thụ thể estrogen chọn lọc (SERMs). Tuy nhiên, do sự khác biệt về tính nhạy cảm với chuyển hóa tại gan, các chất chủ vận ER khác nhau cho thấy sự khác biệt về tác động tương đối của chúng tới sự đông máu. Do estradiol không có khả năng đối kháng chuyển hóa và bất hoạt ở gan, nên nó sẽ phải dùng liều lượng cao mới có thể gây nên các tác động đáng kể vào quá trình đông máu. Đặc biệt trong trường hợp estradiol không dùng đường uống. Do đó, khi sử dụng estradiol qua đường không uống (tiêm, hấp thụ qua da), sẽ là hình thức điều trị estrogen an toàn hơn các loại estrogen khác.
Tỷ lệ mắc tuyệt đối và các yếu tố nguy cơ
Ở các người trẻ, khỏe mạnh không có các yếu tố nguy cơ liên quan tới đông máu, tỷ lệ hình thành huyết khối là rất hiếm ngay cả ở trong các trường hợp có nguy cơ tăng đáng kể do nội tiết. Tỷ lệ mắc tuyệt đối của huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở phụ nữ không mang thai chỉ là 1-5 người trong 10.000 người mỗi năm (0.01%-0.05% mỗi năm)(PCASRM, 2017; Konkle & Sood, 2019). Thuốc tránh thai có chứa Ethinylestradiol, trung bình làm tăng nguy cơ mắc VTE lên 4 lần, phụ nữ sử dụng thuốc tránh thai có tỷ lệ mắc VTE từ 3-9 người trong 10.000 người mỗi năm (0.03%-0.09% mỗi năm)(Konkle & Sood, 2019). Tương tự, nguy cơ hình thành huyết khối trong thai kỳ khi nồng độ Estradiol/Progesterone tăng lên cực cao, nguy cơ mắc VTE tăng lên gấp 7 lần(Sultan et al., 2015), khoảng 5-20 người trong 10.000 người mỗi năm (0.05%-0.2% mỗi năm)(PCASRM, 2017; Konkle & Sood, 2019). Do đó, với những cá nhân trẻ và khỏe mạnh, nguy cơ đông máu là khá thấp.
| Nhóm/ Liệu pháp | Tỷ lệ mắc (người/năm) | Nguồn |
|---|---|---|
| Không mang thai | 1-5 trong 10.000 (0.01%-0.05%) | Konkle & Sood (2019) |
| Thuốc tránh thai hiện đại | 3-9 trong 10.000 (0.03–0.09%) | Konkle & Sood (2019) |
| Thuốc tránh thai liều cao | ~10 trong 10.000 (0.1%) | Gerstman et al. (1991) |
| Thai kỳ | 5-20 trong 10.000 (0.05–0.2%) | Konkle & Sood (2019) |
| Thời kỳ hậu sản | 40-65 trong 10.000 (0.4–0.65%) | Konkle & Sood (2019) |
Nguy cơ mắc VTE và các biến chứng tim mạch khi tiếp xúc với nồng độ estrogen đủ cao sẽ tích lũy theo thời gian và tăng dần trên quy mô dân số. Ước tính rằng 22.000 trường hợp mắc VTE do thuốc tránh thai ở Châu Âu mỗi năm (Morimont, Dogné, & Douxfils, 2020), 300-400 phụ nữ trẻ, khỏe mạnh tử vong mỗi năm do huyết khối gây ra bởi thuốc tránh thai tại Hoa Kỳ mỗi năm (Keenan, Kerr, & Duane, 2019). Đáng chú ý, các thuốc tránh thai không chứa Ethinylestradiol (Thay vì chứa EE thì chứa estradiol hoặc esterol) dường như làm giảm đáng kể nguy cơ hình thành huyết khối (Stanczyk, Archer, & Bhavnani, 2013; Dinger, Minh, & Heinemann, 2016; Grandi, Facchinetti, & Bitzer, 2017; Fruzzetti & Cagnacci, 2018; Grandi et al., 2019; Grandi et al., 2020; Reda et al., 2020).
Ngoài việc tiếp xúc với estrogen, progestogen, thời gian tiếp xúc và quy mô dân số.
Còn có nhiều yếu tố nguy cơ khác đến sự hình thành huyết khối, những yếu tố nguy cơ này có thể làm tăng đáng kể nguy cơ đông máu (Heit et al., 2000; Rosendaal, 2005). Tuổi tác là một trong những yếu tố nguy cơ mạnh nhất, nó liên quan và ảnh hưởng đến tất cả mọi người(Rosendaal, 2005; Montagnana et al., 2010). Nguy cơ hình thành huyết khối tăng gấp 100 lần từ ≤15 tuổi (Tỷ lệ mắc bệnh <0,005% mỗi năm) đến ≥80 tuổi (tỷ lệ mắc bệnh ~ 0,5% mỗi năm) (Rosendaal, 2005; Montagnana et al., 2010).
Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm việc không hoạt động thể chất (ví dụ như nằm trên giường, ngồi tàu xe đường dài,…), béo phì, hút thuốc, bất thường về đông máu, ung thư, phẫu thuật, HIV, và nhiều bệnh khác (Heit et al., 2000; Rosendaal, 2005; Lijfering, Rosendaal, & Cannegieter, 2010; Timp et al., 2013). Ngoài tuổi tác, lười vận động là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng nhất liên quan đến đông máu và làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối tĩnh mạch (VTE) (Lijfering, Rosendaal, & Cannegieter, 2010). Ví dụ như người chuyển giới nữ, lười vận động, sử dụng thuốc tránh thai chứa Ethinyl Estradiol còn làm gia tăng hiệp đồng nguy cơ mắc VTE (Pomp, Rosendaal, & Doggen, 2008), cũng như làm tăng nguy cơ đau tim (Heart Attack) lên gấp 20 lần nếu người đó nghiện thuốc lá nặng (Kuhl,1999).
Bệnh đông máu, do di truyền hoặc mắc phải, tồn tại ở một tỷ lệ phần trăm đáng kể trong dân số và có thể dẫn đến sự gia tăng cao về nguy cơ huyết khối(Lijfering, Rosendaal,&Cannegieter, 2010). Thật sự thì chúng thường ít được biết đến(Morimont, Dogné,&Douxfils,2020), không phải ai cũng biết mình có bệnh về đông máu. Điều này thực tế là do việc sàng lọc bệnh huyết khối di truyền chủ yếu dựa vào tiền sử gia đình, sàng lọc này có độ nhạy thấp và giá trị dự đoán kém để xác định được những người có bất thường về đông máu (Morimont, Dogné, & Douxfils, 2020). Do đó, nhiều người có bệnh bất thường về đông máu mà không nhận ra. Bảng dưới đây cho thấy sự phổ biến về nhiều loại bất thường của đông máu và tác động của chúng đến nguy cơ huyết khối.
Huyết khối được coi là một bệnh đa nguyên nhân (Rosendaal, 2005). Nguy cơ huyết khối và các biến chứng tim mạch liên quan tăng cao nhất khi tiếp xúc với nội tiết, và có khả năng xảy ra cao nhất khi một cá nhân tổng hợp nhiều yếu tố nguy cơ như: lười vận động, sử dụng thuốc nội tiết, có bất thường đông máu, tuổi tác,… Ví dụ khắc nghiệt nhất về nguy cơ là: Một cá nhân cao tuổi đang phải điều trị ung thư bằng việc sử dụng thuốc estrogen tổng hợp đường uống với liều cao, tỷ lệ mắc huyết khối của cá nhân này có thể cao đến 15-28% và biến chứng tim mạch cao tới 35% (Phillips et al., 2014; Sciarria et al., 2014; Turo et al., 2014). Những tác dụng phụ này góp phần vào tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong ở những người như vậy. Tuy nhiên, các yếu tố nguy cơ như tuổi tác chính là yếu tố quyết định vì sao phụ nữ mang thai với nồng độ estradiol/progesterone rất cao, phần lớn lại không gặp vấn đề gì nhiều. Trong khi những cá nhân có tuổi phải điều trị bằng estrogen liều cao lại có nguy cơ tử vong khá cao.
Các nghiên cứu của VUMC cho thấy nguy cơ huyết khối tăng gấp 20 lần khi sử dụng Ethinyl estradiol kết hợp CPA liều cao trong 5-10 năm ở những người chuyển giới nữ, tỷ lệ tuyệt đối là khoảng 6% (Asscheman, Gooren, & Eklund, 1989; van Kesteren et al., 1997; Asscheman et al., 2014; Goldstein et al., 2019). Sau khi thay thế EthinylEstradiol bằng estradiol dạng hấp thụ qua da liều thấp đến trung bình ở những người trên 40 tuổi, tỷ lệ huyết khối giảm đáng kể (van Kesteren et al., 1997; Asscheman et al., 2014). Những nghiên cứu này đã chứng minh tác động hội tụ của nhiều yếu tố nguy cơ với loại, đường dùng và liều lượng estrogen, tiếp xúc progestogen và tuổi tác đến nguy cơ đông máu.
Sự liên quan đến liệu pháp điều trị cho những người chuyển giới nữ
Do nguy cơ đông máu và các biến chứng tim mạch tăng khi sử dụng liệu pháp hormone nữ hóa, các estrogen không đồng nhất sinh học hiện tại hầu như đã bị loại bỏ hoàn toàn khỏi phác đồ cho người chuyển giới nữ. Thay vào đó, các estradiol đồng nhất sinh học cả dạng uống hoặc không uống được sử dụng. Các hướng dẫn lâm sàng cho người chuyển giới đều khuyến nghị sử dụng liều lượng để đạt nồng độ estradiol sinh lý như với phụ nữ không mang thai là 100-200 pg/mL bất kể đường dùng (TTCG, 2020). Nồng độ Estradiol cao hơn đến hiện tại không cho thấy hiệu quả hơn về mặt nữ hóa hoặc phát triển vú (Nolan & Cheung, 2020). Nồng độ estradiol ở mức 100-200 pg/mL khi sử dụng estradiol các đường không uống(qua da, tiêm) gần như hoặc không làm tăng nguy cơ đông máu. Tuy nhiên, nồng độ Estradiol ở mức cao hơn trong khoảng 300-500 pg/mL có lợi trong việc ức chế nồng độ Testosterone, có thể gián tiếp có lợi trong quá trình nữ hóa. Nhưng rất khó để biện minh việc sử dụng estradiol đường tiêm với nồng độ cao trên 500 pg/mL có bất kỳ lợi ích gì ngoài việc nó sẽ gây thêm nguy cơ.
Dựa trên các nghiên cứu hiện có, sẽ không ngạc nhiên nếu estradiol đường uống khi sử dụng liều cao (ví dụ: 8 mg/ngày) có nguy cơ gần tương tự như sử dụng thuốc tránh thai hiện đại chứa Ethinyl estradiol. Nguy cơ đông máu ước tính tăng gấp 2 với nồng độ đạt 300-500 pg/mL, vẫn thấp hơn so với mức tăng gấp 4 lần khi sử dụng thuốc tránh thai chứa EE. Khi kết hợp với các thuốc kháng androgens như Spironolactone, CPA hoặc Bicalutamide, mỗi loại đều có những nguy cơ và nhược điểm riêng. Nhưng trên thực tế, kết hợp cùng CPA, rủi ro và nguy cơ sẽ tệ nhất khi đặt lên so sánh. Nguy cơ có thể đặc biệt cao hơn khi kết hợp cùng với Progestogens (ví dụ: CPA).
Do nguy cơ đông máu khi sử dụng estradiol đường uống sẽ cao hơn và gần như là không cần thiết khi có nhiều lựa chọn an toàn hơn như estradiol đường xuyên qua da, tiêm,.. Những người chuyển giới nữ nên tránh sử dụng bất kỳ thuốc estrogen đường uống nào nếu có thể, đặc biệt ở những người có yếu tố nguy cơ tuổi tác (>40 tuổi).
Nguồn: Aly W-transfemscience.org/
